Hipótesis señal-ruido

Estado fisiológico

Los receptores NMDA son activados transitoriamente por las concentraciones mM de glutamato (Clements et al., 1992). Para prevenir una entrada excesiva, el canal iónico es bloqueado por magnesio en condiciones de reposo. Si el receptor NMDA se activa por el glutamato y la neurona post-sináptica se despolariza al mismo tiempo, el magnesio abandona el canal iónico y el calcio puede penetrar hacia el interior, lo cual es importante para los procesos de aprendizaje.

Figura 3a: En condiciones normales el aprendizaje se basa en la detección de una señal relevante (suficientemente intensa) respecto a la actividad basal (aquí en referencia a las fluctuaciones de Ca²⁺), es decir, en un índice señal-ruido suficiente.

Estado patológico

Durante la activación patológica, como sucede en la Enfermedad de Alzheimer, es probable que los receptores NMDA se activen por concentraciones más bajas de glutamato de modo más o menos continuado. En esas condiciones, la estimulación continuada y descoordinada de los receptores NMDA conlleva una mayor entrada de calcio, lo que comporta más ruido. Disminuye la probabilidad de detectar la señal relevante una vez que llega. Ello provoca un déficit progresivo de las funciones cognitivos. El Mg²⁺ que actúa normalmente como filtro o conmutador es demasiado débil para desempeñar su función y el receptor NMDA ya no puede funcionar como detector de coincidencia. Esta sobreactivación de los receptores de glutamato y la entrada continuada de Ca²⁺ conlleva a la larga daño de las neuronas, que no son capaces de compensar la situación y, a la larga, un deterioro aún mayor de las funciones cognitivas. Este mecanismo (sinapsis glutamatérgicas sobreactivadas) puede ser responsable tanto de los déficits cognitivos como de la pérdida neuronal que se producen en la demencia neurodegenerativa.

Figura 3b: Nuestra hipótesis del índice señal-ruido supone que en la Enfermedad de Alzheimer debido al sistema glutamatérgico sobreactivado, el Mg²⁺ no es suficientemente efectivo para desempeñar su función de “filtro”. A su vez, aumenta el ruido sináptico, lo que altera la detección de la señal relevante como sucede en el aprendizaje.

Búsqueda de un magnesio mejor

Se requeriría un sustituto más efectivo de los iones de Mg²⁺ para contrarrestar este déficit. El Mg²⁺, el antagonista endógeno de los receptores NMDA, se precisa para un funcionamiento normal y es claramente “bien tolerado”, a diferencia de antagonistas de alta afinidad como la dizocilpina – (+)MK-801), la cual se asocia con numerosos efectos secundarios.

¿Qué es lo que hace tan diferentes a estos antagonistas a pesar de que ambos actúan en la misma localización del canal del receptor NMDA?

Los experimentos electrofisiológicos han demostrado que la afinidad, la cinética y la dependencia del voltaje son determinantes decisivos de la tolerabilidad.

• El Mg²⁺ muestra una intensa dependencia del voltaje y una afinidad muy baja, lo que se asocia con una cinética de bloqueo rápida.
• Dizocilpina muestra una afinidad muy elevada, lo que se asocia con una cinética muy lenta y una dependencia débil del voltaje.
• Los estudios electrofisiológicos realizados han revelado que la potencia moderada de memantina se asocia con la cinética y la dependencia del voltaje entre la del Mg²⁺ y la de dizocilpina.

Protección del receptor NMDA con memantina

Como consecuencia de esta dependencia del voltaje menos acusada, memantina es más efectivo que el Mg²⁺ para bloquear la activación patológica de los receptores NMDA. Sin embargo, tras una activación sináptica intensa, memantina, al igual que el Mg²⁺, puede abandonar el canal receptor NMDA debido a su dependencia del voltaje y cinética desbloqueante rápida. Memantina inhibe el ruido sináptico, pero permite detectar la señal sináptica fisiológica relevante. Ello proporciona tanto neuroprotección como recuperación sintomática de la plasticidad sináptica mediante el mismo mecanismo único.

Figura 3c: Esquema en el que se explica la acción de memantina en la Enfermedad de Alzheimer basándose en la hipótesis señal-ruido. Memantina puede actuar como filtro que bloquea “ruido sináptico” y, por consiguiente, permite detectar la señal relevante, es decir, se recupera la plasticidad sináptica. Modificado con permiso de (Danysz et al., 2000). Los derechos de autor son propiedad de Taylor & Francis Limited.